В 1938 году Н. С. Хрущёв становится первым секретарём ЦК КП(б) Украины и кандидатом в члены Политбюро, а ещё через год членом Политбюро ЦК ВКП(б). На данных должностях проявил себя как беспощадный борец с «врагами народа»[10].
В годы Великой Отечественной войны Хрущёв был членом военных советов Юго-Западного направления, Юго-Западного, Сталинградского, Южного, Воронежского и 1-го Украинского фронтов. Являлся одним из виновников катастрофических окружений РККА под Киевом (1941) и под Харьковом (1942), всецело поддерживая сталинскую точку зрения. В мае 1942 года Хрущёв вместе с Голиковым принимали решение Ставки о наступлении Юго-Западного фронта. Ставка ясно говорила: наступление кончится неудачей, если нет достаточных средств. 12 мая 1942 года наступление началось — Южный фронт, построенный в линейной обороне, попятился, вскоре из Краматорск-Славянского начала наступление танковая группа Клейста. Фронт был прорван, началось отступление к Сталинграду, по пути было потеряно больше дивизий, чем во время летнего наступления 1941 года. 28 июля уже на подступах к Сталинграду был подписан Приказ № 227, называемый «Ни шагу назад!». Потеря под Харьковом обернулась большой катастрофой — Донбасс был взят, мечта немцев казалась реальностью — отрезать Москву в декабре 1941 не удалось, встала новая задача — отрезать волжскую дорогу нефти.
В октябре 1942 года был издан приказ за подписью Сталина, упраздняющий двойную командную систему и переводящий комиссаров из командного состава в советники. Хрущёв находился в переднем командном эшелоне за Мамаевым курганом, потом на тракторном заводе.
Закончил войну в звании генерал-лейтенанта.
В период с 1944 по 1947 год работал председателем Совета министров Украинской ССР, затем вновь избран первым секретарём ЦК КП(б) Украины. По воспоминаниям генерала Павла Судоплатова, Хрущёв и министр госбезопасности Украины С.Савченко в 1947 обратились к Сталину и министру госбезопасности СССР Абакумову с просьбой дать санкцию на убийство епископа Русинской греко-католической церкви Теодора Ромжи, обвинив его в сотрудничестве с подпольным украинским национальным движением и «тайными эмиссарами Ватикана». В результате Ромжа был убит.